Ацетонемічний синдром у дітей - Cyclic Vomiting Syndrome

Ацетонемічний синдром (синоніми:  cиндром ацетонемічного блювання, кетонемічний синдром, недіабетичний кетоз, недіабетичний кетоацидоз, ацетонемічне блювання, cиндром циклічного блювання) - сукупність симптомів, що зумовлені підвищенням вмісту у крові кетонових тіл: ацетону, ацетооцтової кислоти та β-оксимасляної кислоти.  Закордоном цей синдром називають Cyclic Vomiting Syndrome (CVS).

За даними українських лікарів первинний ацетонемічний синдром зустрічається у 4-6% дітей у віці від 1 до 13 років. Вторинний ацетонемічний синдром зустрічається набагато частіше.  Середній вік початку синдрому ацетонемічного блювання – 5,2 роки.

До первинних належить ідіопатичний синдром ацетонемічного блювання  – маркерний клінічний прояв нервово-артритичного діатезу.

Вторинні ацетонемічні стани - це кетози, що мають чіткий провокуючий фактор: інфекційні та соматичні хвороби, гіпертермія, післяопераційні стани, блювання різного генезу. У дорослих може бути наслідком неконтрольованої кетогенної дієти.      

Дещо осторонь постає різновид вторинного ацетонемічного стану – діабетичний кетоацидоз. Це зумовлено тим, що діабетичний кетоацидоз пов'язаний із іншими чинниками (дефіцит інсуліну) та потребує суттєво відмінного лікування.

Головний провокуючий фактор розвитку цього синдрому – відносна чи абсолютна нестача вуглеводів та/або переважання утворення кетогенних амінокислот та жирних кислот при забезпеченні енергетичних потреб організму внаслідок різних причин.  Фактори, які полегшують розвиток синдрому: наявність нервово-артритичної аномалії конституції, будь-які стресогенні, токсичні, інфекційні, аліментарні, ендокринні впливи на енергетичний метаболізм, особливості метаболізму дитини.

Біохімічні особливості енергетичного обміну - цикл Кребса

У нормі шляхи катаболізму вуглеводного, білкового та жирового обміну на певному етапі перехрещуються у циклі Кребса - універсальному шляху енергозабезпечення організму

Ацетонемічний синдром - визначення NASPGHAN 2017

Епізодичні напади інтенсивної нудоти і блювоти, що тривають від 1 години до 10 днів, і спостерігаються щонайменше 1 тиждень, принаймні 5 епізодів, або мінімум 3 протягом 6 місяців. Стереотипна структура і симптоми у конкретного пацієнта. Блювота протягом епізодів відбувається принаймні 4 рази за годину і триває принаймні 1 годину. Повернення до базового стану здоров'я під час епізодів блювання. Симптоми не можна пояснити іншим розладом.

Нервово-артритичний діатез

Нервово-артритичний діатез – це змінена реактивність нервової системи, метаболізму обумовлена морфофункціональними особливостями організму, які визначають порушення розпаду і синтезу пуринових нуклеотидів ( 5% дітей).  Кількість дітей з нервово-артритичним діатезом має тенденцію до зростання.  В майбутньому у них існує підвищений ризик розвитку мігрені, подагри, ожиріння, нефриту, сечокам'яної хвороби, цукрового діабету, холелітіазу, раннього  атеросклерозу.  Винна в цьому сечова кислота. Солі сечової кислоти відкладаються в різних органах і тканинах, порушуючи їх функціонування. Сечова кислота є своєрідним «допінгом», так як має кофеїноподібну дію, отже, діти з нервово-артритичним діатезом мають високий коефіцієнт інтелекту. 

Встановлено, що причиною підвищення сечової кислоти є рецесивний ген, прив'язаний до Х-хромосоми.  Саме цей ген кодує фермент, що бере участь в обміні сечової кислоти і ксантинів в цілому.  Цим і пояснюється надмірне утворення сечової кислоти після вживання продуктів, багатих пуринами.  Зв'язок дефектного гена з Х-хромосомою пояснює високу частоту ураження чоловічої статі нервово-артритичним діатезом.

Нервово-артритичний діатез у дітей провокує передчасне дозрівання нервової системи.  Діти раніше своїх однолітків оволодівають мовою, володіють відмінною пам'яттю, цікаві, рано починають читати. У той же час у них часті нічні страхи, нервовий тик. З віком збудливість тільки посилюється. Серед них зустрічаються генії, вундеркінди.  У США проводили дослідження серед студентів і викладачів сліпим методом, у результаті яких було доведено, що між високим коефіцієнтом інтелекту і високим рівнем концентрації сечової кислоти є прямий зв'язок.

Пусковим фактором розвитку кетозу є стрес із відносною перевагою контрінсулярних гормонів, фізичні, інтелектуальні навантаження, токсичні стани, що супроводжуються підвищеними енерговитратами  та аліментарні розлади у вигляді голодування або надмірного споживання жирної та білкової їжі (кетогенних амінокислот) при нестачі вуглеводів. Абсолютна або відносна нестача вуглеводів спричиняє стимуляцію ліполізу для забезпечення енергетичних потреб. При посиленому ліполізі до печінки надходить надлишок вільних жирних кислот (ВЖК).  У печінці ВЖК трансформуються на «універсальний» метаболіт - ацетил-коензим А (ацетил-КоА).  За умов нормального обміну, основним шляхом метаболізму ацетил-КоА є реакція з оксалоацетатом та подальша участь у циклі Кребса з утворенням енергії.  Частина ацетил-КоА використовується для ресинтезу ВЖК та утворення холестерину, тільки невелика кількість ацетил-КоА йде на утворення кетонових тіл. При посиленні ліполізу кількість ацетил-КоА надмірна, крім того, його надходження до циклу Кребса обмежене у зв'язку із зменшенням кількості оксалоацетату, що спричинено нестачею вуглеводів. Також знижується активність ферментів, що активують утворення холестерину та вільних жирних кислот. В результаті цього залишається лише один шлях утилізації ацетил-КоА - кетогенез.

Кетогенез

На першому етапі шляхом конденсації двох молекул ацетил-КоА утворюється ацетоацетил-КоА, що метаболізується до ацетооцтової кислоти, яка, у свою чергу, може легко перетворюватись на інші види кетонових тіл – ацетон і β-оксимасляну кислоту.  Утворені кетонові тіла або окислюються, або виводяться з організму людини нирками та легенями (обумовлює запах ацетону). Таким чином, кетоз розвивається у тих випадках, коли швидкість утворення кетонових тіл перевищує їх утилізацію.

Кетоз викликає ряд несприятливих наслідків на організм дитини. По перше - метаболічний ацидоз - кетоацидоз.  Його компенсація здійснюється за рахунок гіпервентиляції, що призводить до гіпокапнії, яка викликає вазоконстрикцію, у тому числі судин головного мозку.  По-друге, надлишок кетонових тіл має наркотичний вплив на центральну нервову систему, аж до розвитку коми. По-третє, ацетон є розчинником жирів, що ушкоджує ліпідну мембрану клітин. Надлишок кетонових тіл подразнює центр блювання у мозку, слизову оболонку шлунково-кишкового тракту, що клінічно маніфестує блюванням та абдомінальним больовим синдромом, розвитком  дегідратації.

КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ СИНДРОМУ АЦЕТОНЕМІЧНОГО БЛЮВАННЯ

Клінічні прояви синдрому ацетонемічного блювання у дітей доволі різноманітні, що визначається основною патологією, яка викликала розвиток кетозу. Як правило, клінічна симптоматика включає до себе прояви суто кетозу, синдроми, що характерні для того чи іншого патологічного процесу-тригеру (гастроентерит, пневмонія, гостра респіраторна інфекція, нейроінфекція тощо), нерідко  спостерігається загальний інфекційний синдром і прояви водно-електролітних розладів. Суто кетоз характеризується нудотою, багаторазовим тривалим блюванням, відмовою від їжі та пиття, появою у повітрі, яке видихає дитина специфічного запаху «ацетону» або «прілих яблук», появою болю у животі.

Інтенсивність цих симптомів зростає на протязі декількох діб. Дитина стає млявою, дратівливою. Під час об'єктивного обстеження, як правило, визначаються симптоми зневоднення (сухість слизових та шкіри, зниження тургору м'яких тканин, відсутність сльозовиділення).  Очі дитини виглядають запалими, а вона сама – схудлою та млявою, але на щоках при цьому нерідко буває яркий рум'янець.  З рота та від сечі відчувається запах «ацетону» від ледве помітного до дуже інтенсивного, що відчувається на відстані декількох метрів від хворого.

Для хворих на синдром циклічного ацетонемічного блювання властива лихоманка, яка частіше не сягає дуже високих цифр. Тахікардія, підсилення тонів серця - типові прояви кетозу. Почащене дихання. При пальпації живота нерідко визначається болючість, яка у деяких випадках буває достатньо значною і потребує виключення гострої хірургічної патології. Діурез, відповідно до виразності симптомів зневоднення, може знижуватись.

Діагностика синдрому ацетонемічного блювання

Діагностика синдрому циклічного ацетонемічного блювання базується на вивченні анамнезу, аналізі скарг, клінічної симптоматики та результатів певних інструментальних та лабораторних методів обстеження.  Також обов'язковим є розрізнення первинного синдром ацетонемічного блювання та вторинного.  Нарешті, діагноз повинен містити опис основних синдромів, що зумовлюють важкість стану дитини (зневоднення, ацидоз, гіповолемія, тощо). Доцільно визначити наявність ацетону в сечі за допомогою тестової діагностичної смужки.  Для виключення цукрового діабету необхідно зробити аналіз капілярної крові на рівень глікемії.

Принципи лікування ацетонемічного синдрому

• Уникнення тригерів - дієта
• Профілактична терапія та терапія припинення епізоду, який вже виник
• Допомога при гострих епізодах
• Сімейна підтримка

 

Уникнення тригерів - уникнення ідентифікованих дієтичних стимулів, таких як шоколад, жовтий сир та глутамат натрію Е621, може запобігти епізодам без застосування ліків. Якщо психологічні стреси викликають епізоди – психолог, методи управління стресом або седативні препарати (наприклад, лоразепам або діазепам) можуть допомогти припинити напади на ранніх стадіях. Проте, уникнути загальних тригерів, таких як їзда на автомобілі та інфікування, може бути неможливим.

При перших ознаках кетоацидозу дитині дають кожні 15 хвилин солодке питво. Для цих цілей можна використовувати 5-10% розчин глюкози, фруктові соки, чай, компот, лужну мінеральну воду.  Годувати дитину слід їжею багату легкозасвоюваними вуглеводами, але бідну на тваринні жири. Можна рекомендувати рідку манну кашу, банани, молоко, кефір, овочеві пюре. Для виведення кетонових тіл може бути рекомендована очисна клізма і промивання шлунка (застосовується рідко).

            При ацетонемічному синдромі дозволено:

М’ясні продукти і страви з них

• М’ясо дорослих тварин (яловичина, нежирна свинина), м’ясо кріля, індички; яйця (одне на день) варені чи у вигляді омлету

Риба і морепродукти.  Риба морська, зелені і бурі водорості

Овочі та страви з них

• Супи на овочевому відварі; картопля, буряк, морква, огірки, кабачки, білокачанна капуста, цибуля, редис, кріп

Круп’яні, мучні вироби і солодощі

• Каша гречана, рисова, геркулесова, кукурудзяна; сухарі, нездобне печиво, мармелад, желе, карамель

Фрукти та ягоди

• Яблука некислі, груші, солодкі ягоди, виноград, диня, кавун, персики, абрикоси, черешня

Молочні продукти та страви з них

• Молоко, кефір, ряжанка, білий сир.

Напої і соки

• Сухофрукти (родзинки, сливи, курага) у вигляді компоту;
• морси з чорної смородини, киселі;
• зелений чай, лимонний напій

Питання щодо харчування дитини в першу добу лікування вирішується індивідуально.  Слід пам'ятати, що голодування підсилює кетоацидоз!

Харчування дитини має бути малими порціями, у протертому вигляді, кімнатної температури: чай з сухариками, картопляне пюре, нежирний кефір.

Популярна дієта - «BRAT» (Bananas – банани, Rise – рис, Applesauce – пюре з печеного яблука, Toast – підсушений хліб) або «BRATT» (плюс Tea - чай), або «BRATTY» (плюс Yogurt - йогурт).

Регідратація при ацетонемічному синдромі

Поїти дитину необхідно кожні 10-15 хвилин малими порціями (10-15 мл) розчинами для оральної регідратації (РОР). Доцільно комбінувати РОР з негазованою лужною мінеральною водою, холодним чаєм з лимоном, компотом.

При легкому зневодненні: об’єм РОР (мл) в перші 4 години –  маса тіла х 40. Добовий об'єм розчинів для оральної регідратації (ОР) мл - 100-130 мл/кг маси тіла. РОР в добовому обсязі рідини від 50% до 70%. (15кг = 750, 1200)

При помірному зневодненні: об’єм в перші 4 години - маса тіла х 75. Добовий об'єм розчинів для ОР повинен становити - 150-200 мл / кг маси тіла. РОР в добовому обсязі від 40% до 50% (15кг = 1000, 1600).

Якщо був епізод блювання – зробити перерву на 10 хв, потім поїти по 1 ч.л. кожні 2-3 хв, далі по 2-3 столові ложки кожні 15 хвилин.

Оральна регідратація та введення вуглеводів внутрішньо може бути неможливе, оскільки кетоацидоз нерідко супроводжується багатократним та нестримним блюванням. Внутрішньовенне введення 5-10% розчинів глюкози, що застосовується для припинення кетогенезу у дітей може бути недостатньо ефективне через погіршення транспорту глюкози крізь клітинні мембрани внаслідок прямого діабетичного впливу кетонових тіл.  Підвищення рівня контрінсулярних гормонів під час стресу, зниження продукції ендогенного інсуліну також сприяє зниженню утилізації глюкози за звичайним шляхом метаболізму (шунт Ембдена-Мейергофа). Гіперглікемія, яка виникає при цьому, сама по собі погіршує перебіг захворювання, а також викликає глюкозурію та осмодіурез, що призводить до втрати електролітів із сечею та дегідратації позаклітинного сектору.

Медикаментозне лікування ацетонемічного синдрому

Ентеросорбенти (4-го покоління - діоксид кремнію), смекта, розведені у воді кімнатної температури.

Седативні, нейролептики (похідні бензодіазепіну: лоразепам,   хлорапромазин), антимігренозні – за показами.

Купування блювоти та нудоти: ондансетрон — селективно блокує серотонінові 5-НТ3-рецептори в ЦНС 0.1 мг/кг (максимально до 4 мг),  домперидон 0,25–0,5 мг тощо,  прометазін,  прохлорперазин, триптани. (Призначає лікар!)

Поєднання лоразепаму та ондансетрону є більш ефективним, ніж один ондансетрон.

У вересні 2011 року Управління з контролю за продуктами та ліками США (FDA) випустило попередження про можливість збільшення серцевих аритмій з використанням ондансетрону та рекомендується проводити моніторинг інтервалу QT.

Фармакологічна терапія з метою профілактики ацетонемічного синдрому

Використовується для запобігання епізодів блювоти або зменшення їх частоти, а також для переривання або ослаблення епізодів, коли вони починаються.  Профілактичні препарати зазвичай застосовуються у пацієнтів з більш ніж одним епізодом CVS на місяць або при важких і тривалих епізодах (наприклад, тривалість 3 дні або більше).

Препарати профілактичної терапії включають наступне: ципрогептадин, амітриптилін, антиконвульсанти (такі як топірамат, зонісамід і леветірацетам), пропранолол, фенобарбітал, еритроміцин – у вікових дозах. NB! Призначається тільки лікарем! Не застосовувати самостійно!

Правила, розроблені Північноамериканським товариством дитячої гастроентерології, гепатології та харчування (NASPGHAN), рекомендують ципрогептадин як терапію першої лінії в дітей віком до 5 років. Але ципрогептадин може викликати значне збільшення ваги через посилення апетиту, що вимагає додаткового лікарського контролю. Амітриптилін + мітохондріальні додатки, такі як коензим Q10 та L-карнітин є препаратами вибору у дітей старше 5 років та підлітків.  Трициклічні антидепресанти призначаються за показами.

Згідно рекомендацій NASPGHAN, ліки, що використовуються для запобігання, пом'якшення або переривання епізодів блювоти, включають  ципрогептадин,  амітриптилін,  топірамат, зонізамід, леветирацетам, пропранолол, фенобарбітал, еритроміцин, ондансетрон, прометазин та прохлорперазин. У деяких пацієнтів можуть бути показані протианемічні, антигістамінні засоби.

Родинна підтримка 

Сім'ям рекомендується звернутися і вступити до Асоціації синдрому циклічного блювання (CVSA), яка є міжнародною добровільною організацією, яка задовольняє потреби пацієнтів з CVS в Сполучених Штатах та Канаді і надає постійну підтримку та інформацію. Різні ресурси, включаючи групи підтримки місцевої підтримки та наукові та сімейні конференції, доступні для того, щоб допомогти сім'ям зрозуміти це захворювання та забезпечити їм механізми подолання цієї доволі частої хвороби.