Протокол применения лекарственных средств для лечения коронавирусной инфекции COVID-19

Основываясь на современных данных, в этом документе обсуждаются варианты медикаментозного лечения пациентов с COVID-19 (инфекция SARS –CVV-2). В основном это пациенты, которые поступили из-за серьезных симптомов болезни. Данные in vitro доступны только для трех агентов, проявляющих противовирусную активность в отношении SARS-CoV-2, возбудителя COVID-19: хлорохина, гидроксихлорохина и ремдесивира.

Протокол лечения коронавируса - перечень лекарств в зависимости от ступення тяжести состояния больного: скачать в PDF

* Факторы риска: сердечно-сосудистый стресс, основное заболевание легких, подавление иммунитета, первичный или вторичный иммунодефицит, пожилой возраст (70+).

** Продолжительность лечения: 5 дней хлорохином и 5 днями гидроксихлорохином. Время лечения Ремдесивиром составляет 10 дней. Оптимальная продолжительность неизвестна и может быть продлена на основании клинического состояния, возникновения побочных эффектов и / или очистки от вируса. В настоящее время неясно, следует ли проводить снижение дозы при тяжелой почечной недостаточности. В NL теперь есть два потока, по сравнению с уменьшением дозы вдвое после зарядки. В настоящее время гидроксихлорохин может быть ограничен в Нидерландах.

*** Ремдесивир является незарегистрированным лекарством, доступным только через программу сострадательного использования Gilead. Лечащий врач подает заявку через онлайн-портал ( https://rdvcu.gilead.com ), после чего Gilead утверждает / не одобряет показания. Примечание: процесс подачи заявки и транспортировки может занять 48-72 часа. См. Также веб-страницу   процедуры приема Ремдесивира .

Приложение 22 марта: поставщик почти полностью прекратил программу сострадательного использования для remdesivir с 21 марта вечером из-за перехода к программам расширенного доступа ( https://rdvcu.gilead.com ). 

Небольшое колличество пациентов показывает, что гидроксихлорохин снижает респираторную вирусную нагрузку быстрее, чем стандартная помощь в течение 6 дней. Также сообщается, что хлорохин обладает клиническим эффектом при использовании КОВИД-19. На ранней или легкой стадии инфекции хлорохин и гидроксихлорохин могут иметь клинические эффекты у госпитализированных пациентов. Является ли он все еще эффективным на продвинутой стадии, то есть в ARDS, неизвестно.

Ремдесивир является внутривенным противовирусным препаратом, который еще не зарегистрирован, поэтому эффективность и безопасность неизвестны. Была продемонстрирована активность in vitro против бета-коронавирусов, SARS-CoV (тип 1), MERS-CoV, а также SARS-CoV-2.

Лопинавир / ритонавир, по-видимому, не является фармакологически первым выбором, но было показано, что он активен в отношении SARS-CoV (тип 1) при раннем начале терапии, когда результаты сравнивались с историческими контролями. Это было неясно с SARS-CoV-2. После недавно опубликованного открытого лейбла RCT, это больше не является действительной альтернативой другим продуктам. Тем не менее, в преобладающе тяжелобольных пациентах, в единственном РКИ в это время, есть тенденции снижения смертности и пребывания в стационаре в отделениях интенсивной терапии и отделениях, но они не являются статистически значимыми. Самое большее, это может привести к тому, что это следует использовать на относительно ранней стадии инфекции до того, как пациент попадет в реанимацию.

Поскольку не было доказано терапевтического эффекта для всех этих агентов в COVID-19, никакие целевые рекомендации лекарственной терапии не могут стать данными, пока не станет доступным больше клинических данных. Поэтому оптимальное поддерживающее лечение является наиболее важным. Если есть место для этого, вполне вероятно, что введение пациентам, поступившим от пневмонии до возникновения серьезных осложнений, является наиболее благоприятным. Рекомендуется равномерный ввод данных о пациентах в стандартизированные базы данных (например, ISARIC), чтобы можно было сравнить результаты стратегий лечения.

Лечение коронавируса в тяжелых случаях

В случае ухудшения при начальной терапии или очень тяжелого проявления (дыхательная недостаточность, требующая искусственной вентиляции легких), ремдесивир (в / в 200 мг в день 1, затем 100 мг в день в течение 9 дней или педиатрическая доза) может вводиться или добавляться к (гидрокси) хлорохину , Критерии исключения в настоящее время сформулированы поставщиком (Gilead): полиорганная недостаточность, использование вазопрессоров, ALAT> 5 х ULN, клиренс креатина <30 мл / мин, диализ или CVVH. Процесс подачи заявки на эту  программу сострадательного использования у поставщика занимает много времени, и средства должны поступить из-за границы. Нет национального запаса этого незарегистрированного вещества. Побочные эффекты Ремдесивира не известны, поэтому используйте сейчас как ' спасениеТерапия предлагается. Лечение рибавирином, осельтамивиром или интерфероном не имеет смысла на основании имеющихся данных об эффективности и безопасности.

 

На момент публикации этой публикации (20 марта 2020 г.) не было зарегистрировано лекарств от коронавирусной инфекции. Тем не менее, имеются данные in vitro, и в небольших исследованиях на предметах с инфекциями SARS-CoV (тип 1) и MERS-CoV были предприняты попытки лечить их рядом экспериментальных противовирусных препаратов. Результаты предоставляют лишь умеренные доказательства для терапевтического совета при этих коронавирусных инфекциях, из-за небольшого количества, различных комбинаций лекарств, гетерогенности группы пациентов и сообщенных результатов. Пока не ясно, будут ли эти результаты распространены на COVID-19. В этом обзоре обобщены доступные данные о вариантах лекарств, которые могут назначаться в дополнение к оптимальной поддерживающей терапии ¹, Существует средство проверки взаимодействия, которое может проверить, могут ли лекарственные препараты, используемые пациентом, сочетаться с не по назначению терапевтическими лекарственными средствами http://www.covid19-druginteractions.org/ .

Хлорохин

Хлорохин используется для лечения и профилактики малярии и в качестве иммуномодулятора при ревматоидном артрите и системной красной волчанке (СКВ).

При множественных инфекциях (неродственными) вирусами хлорохин ингибирует рН-зависимые стадии репликации вируса in vitro, например, с помощью Zika ² . Однако данных in vivo не хватает. Известно, что SARS-CoV (тип 1) ингибирует репликацию вируса in vitro хлорохином ³ . Кажется, что происходит слияние, но возможно дальнейшее торможение репликации вируса. Кроме того, хлорохин обладает иммуномодулирующими свойствами, которые могут потенциально влиять на течение заболевания. SARS-CoV-2 также показывает, что хлорохин ингибирует репликацию вируса в дозах, которые могут быть достигнуты у людей (EC50 = 1,13 мкМ) ⁴ . Эта концентрация составляет 360 нг / мл в пересчете, чего нельзя достичь при стандартной нагрузочной дозе 600 мг в плазме ⁵, Неясно, достигнуты ли адекватные концентрации в месте заражения и / или во внутриклеточном режиме, но это возможно из-за большого объема распределения хлорохина. Поэтому более низкая нагрузочная доза не рекомендуется. В различных опубликованных китайских исследованиях упоминаются концентрации 400 мг один раз в день или 500 мг два раза в день ⁶, Важно, чтобы дозировка в Нидерландах выражалась как «основа», а не как «фосфат». В литературе дозировки также приведены в фосфате; 500 мг хлорохинфосфата эквивалентны 300 мг хлорохинового основания. Из китайских испытаний неясно, какая формулировка используется. Доступные в Нидерландах таблетки (A-CQ 100 мг) содержат 100 мг хлорохина. Максимальная доза нагрузки 600 мг при лечении малярии также основана на основе. COVID-19 был выбран для сравнимой нагрузки дозы 600 мг основания (6 таблеток) с последующей дополнительной обработкой через 12 часов 300 мг основания с последующими 4 днями два раза в день по 300 мг.

Лечение в этой дозе в течение более 5 дней приведет к еще более высоким уровням в плазме и дальнейшему накоплению тканей, учитывая длительный период полувыведения хлорохина. Его противовирусный эффект, вероятно, будет ограничен, потому что выведение происходит медленно. Период полураспада составляет один месяц. Если лечение продолжается после 5-го дня, то, вероятно, достаточно 300 мг один раз в день, чтобы предотвратить дальнейшее повышение концентрации в тканях.

При почечной недостаточности и / или гемодиализе / CVVH не рекомендуется проводить лечение более 5 дней, так как это еще больше задерживает элиминацию.

Продление терапии должно сопровождаться мониторингом ЭКГ интервала QT и основано на вирусном клиренсе. Прекращение рекомендуется для клинически значимого удлинения интервала QT и / или исчезновения вируса в мазках из мокроты / носа или горла.

Детская доза: нагрузка 10 мг / кг основания хлорохина, затем 5 мг / кг в качестве второй дозы в день 1, затем два раза в день 5 мг / кг основания в дни 2-5.

Хлорохин 300 мг два раза в день в течение 5 дней с однократной нагрузочной дозой 600 мг теперь представляется реальным терапевтическим вариантом с точки зрения безопасности у взрослых и детей и известного побочного эффекта. При известном удлинении интервала QT или вирусном миокардите может быть принято решение о лопинавире / ритонавире или ремдесивире. Такая короткая продолжительность лечения снижает риск дефектов глаз.

Только после того, как будут опубликованы положительные результаты лечения, может быть принято решение использовать его на ранней стадии заболевания, до того, как возникнут серьезные нарушения в легких или нарушения оксигенации. Последнее было бы предпочтительным для субъектов с ожидаемым тяжелым течением, таких как пациенты с ослабленным иммунитетом, пожилые люди старше 70 лет с высоким уровнем смертности и субъекты с сердечно-сосудистой коморбидностью ^7,8 .

Гидроксихлорохин

Гидроксихлорохин имеет сходную молекулярную структуру с хлорохином. Гидроксиэтильную группу добавляли к хлорохину для снижения токсичности. Он используется при лечении ревматоидного артрита, лихорадки Q и красной волчанки.

Гидроксихлорохин показал в пробирке активности против SARS-COV-2 ⁹ , с более противовирусной активностью , чем хлорохин при более низкой концентрации. Предлагаемая доза составляет 2x400 мг гидроксихлорохинсульфата в 1-й день, затем 2x200 мг гидроксихлорохинсульфата в 2-5-й дни на основе фармакокинетических симуляций, которые предсказывают адекватную концентрацию в легких. В небольшой серии пациентов в неконтролируемом исследовании во Франции 26 зарегистрированных пациентов лечили 4 дня (в диапазоне 1-10 дней) после появления симптомов гидроксихлорохином 3 раза по 200 мг в течение 10 дней и по сравнению с 16 контрольными группами ^10., С гидроксихлорохином у 70% пациентов ПЦР был отрицательным через 6 дней, по сравнению с 12,5% в контрольной группе. Шесть пациентов также получали азитромицин в течение дополнительных 5 дней из-за желания предотвратить бактериальную суперинфекцию, в то время как 2/6 определили только инфекцию верхних дыхательных путей при COVID-19 как причину госпитализации. У этих 6 субъектов мазки из носоглотки были ПЦР-отрицательными через 6 дней. Введение гидрохлорхина не препятствовало тому, чтобы 3/26 был допущен в отделение интенсивной терапии, а другой человек умер.

Remdesivir

Нуклеозидный аналог ингибитора (поставщик Gilead) обладает активностью против вирусов Эбола и короны, среди других. Активность против лихорадки Эбола была продемонстрирована in vitro и на обезьянах, так что ремдесивир был одним из четырех видов оружия в судебном процессе PALM в Демократической Республике Конго ¹¹, Доза для взрослых представляла собой однократную внутривенную (в / в) нагрузочную дозу 200 мг, а затем 100 мг в / в ежедневно в течение 9 дней. Детская доза (<40 кг массы тела) здесь представляет собой нагрузочную дозу 5 мг / кг внутривенно в 1-й день, затем 2,5 мг / кг один раз в день в течение 9 дней. Смертность была выше при использовании ремдесивира по сравнению с другими моноклональными антителами. Так как плацебо не было включено, неизвестно, есть ли какой-либо терапевтический эффект у человека при этой дозе ремдесивира.

Исследования in vitro с клеточными линиями легких человека показали активность против SARS и MERS-CoV ¹² . MERS-CoV продемонстрировал противовирусную активность на мышиной модели: было показано, что как профилактически, так и через 24 часа после заражения вирусная нагрузка снижается на 2 или более журналов на 4-5 день после заражения и демонстрирует клиническое улучшение ¹³ .

В SARS-CoV-2 недавно стало ясно, что ремдесивир уже обладает противовирусной активностью при низких концентрациях (EC50 = 0,77 мкМ) ⁴ .

Данные по безопасности из исследования фазы 1 еще не были опубликованы. Таким образом, хотя имеются признаки вирусного торможения, пока не ясно, можно ли этого достичь у людей и какие риски для безопасности возникают. Испытания в Китае налаживаются. Рекомендуемая доза такая же, как для лихорадки Эбола. Комбинированная терапия с другими средствами против COVID-19 не допускается  

Азитромицин

Азитромицин имеет большой опыт лечения различных заболеваний легких. Могут быть противовирусные свойства, но в MERS-CoV использование макролидов не было связано со снижением смертности и снижением вирусной нагрузки ¹⁴ .

В небольшой серии пациентов в нерандомизированном исследовании азитромицин был добавлен к лечению гидроксихлорохином для лечения бактериальных суперинфекций у 6 SARS-CoV-2-положительных пациентов с относительно мягкой клиникой ¹⁰ . Доза азитромицина составляла 500 мг в первый день и затем 250 мг в дни 2-5. У этих 6 пациентов мазки из носоглотки были ПЦР-отрицательными через 5 дней (с 1 отскоком позднее). Теоретически, поэтому инфекционность будет снижаться быстрее. Однако в настоящее время не ясно, улучшится ли клинический исход.

Использование азитромицина в качестве противовирусного средства на основе результатов 6 пациентов слишком преждевременно. Для использования в качестве иммуномодулятора , как раскрыто в педиатрии, может иметь место ¹⁵ . Комбинация азитромицина и (гидрокси-) хлорохина не рекомендуется из-за повышенного риска аритмий.

Лопинавир / ритонавир

Ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир / ритонавир имеет большой опыт использования лечения ВИЧ. Поскольку в настоящее время существуют другие лекарства от ВИЧ, которые можно назначать реже, поскольку между этими лекарствами существует множество взаимодействий, а побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея) являются частым побочным эффектом при длительном применении, его назначают реже. Эта лекарственная комбинация также существует в форме напитка, который в основном используется у детей из-за легкости введения. Комбинированная терапия с хлорохином ( см. Ниже) может привести к дополнительному риску побочных эффектов из-за повышенной концентрации хлорохина. Исходя из имеющегося опыта, комбинированная терапия не рекомендуется. В частности, риск удлинения интервала QT или кардиотоксичности, по-видимому, более частый. В сочетании с другими лекарственными средствами можно проверить взаимодействие через веб-сайт Университета Ливерпуля ( http://www.covid19-druginteractions.org/ ).

МЕРС-коронавирус:

Результаты исследований in vitro по противовирусной активности лопинавира против MERS-CoV неубедительны, поскольку сообщалось как об ингибирующей активности, так и об отсутствии активности ^16,17 .

Модели на животных: лопинавир плюс интерферон альфа приводили к снижению веса, клиническому улучшению, снижению вирусных титров у зараженных MERS-CoV кистевых обезьян ( мартышек ) ¹⁸ . В мышиной модели лопинавир / ритонавир-интерферон бета действительно улучшал функцию легких при инфекции, но не ингибировал репликацию вируса ¹³ . В этом исследовании ремдесивир имел лучшие результаты с точки зрения патологий легких и вирусного торможения.

Клинические даты - результаты лечения коронавируса различными препаратами:

В Южной Корее один из пациентов лечился лопинавиром / ритонавиром в комбинации с рибавирином и интерфероном альфа-2а, выжившие ¹⁹ .

В Греции пациент лечился лопинавиром / ритонавиром, интерфероном и рибавирином, который начался на 13-й день болезни. Несмотря на то, что MERS-CoV в плазме стал отрицательным через 2 дня после начала лечения, вирусная РНК оставалась в дыхательных путях в течение 4 недель, и человек умер ²⁰ .

Во время вспышки в Южной Корее 14 пациентов лечились пегилированным интерфероном альфа, рибавирином и лопинавиром / ритонавиром, но данные об эффекте отсутствуют ²¹ .

Лопинавир / ритонавир плюс интерферон бета-1b в настоящее время используется в проспективном исследовании лечения MERS-CoV (исследование MIRACLE NCT02845843) ²² . Используемая доза составляет:

Лопинавир / ритонавир 400 мг + 100 мг два раза в день в течение 14 дней, и

Интерферон бета-1b 0,25 мг подкожно через день в течение 14 дней.

SARS-CoV (тип 1):
данные in vitro не согласуются с SARS-CoV (тип 1), так как ингибирование вируса иногда наблюдается в 3 исследованиях, а иногда не в ²³ . Также были получены клинические данные, в которых этот агент вводили в сочетании с другими агентами:

Комбинация лопинавир / ритонавир два раза в день 400/100 мг в течение 14 дней плюс рибавирин и высокие дозы кортикостероидов использовалась у 41 пациента с ОРВИ, с меньшим количеством ОРДС и / или 111 по сравнению со 111 историческими контролями, получавшими рибавирин плюс высокие дозы кортикостероидов. или смерть наступила через 21 день после появления симптомов (2,4% против 28,8%, р = 0,001) ²⁴ .

Ретроспективное исследование в Гонконге показало, что введение лопинавира / ритонавира 2 дд 400/100 мг в течение 10-14 дней на 5,5 день (в среднем) после появления симптомов наряду с рибавирином в подтвержденном диагнозе ОРВИ привело к 2,3% смертности в 44 пациента лечили таким образом. Это было 15,6% в 634 сопоставленных контролях из базы данных, которая получала только рибавирин и / или кортикостероиды. Когда лопинавир / ритонавир был добавлен в качестве « спасательной » терапии при клиническом ухудшении на 18-й день (медиана) после появления симптомов, смертность составила 12,9% у 31 пролеченного пациента и 14,0% у пациентов, которые принимали только рибавирин и кортикостероиды ²⁵ .

SARS-CoV-2:
данные по лопинавиру / ритонавиру in vitro в настоящее время отсутствуют. Протеаза ВИЧ, ингибированная лопинавиром / ритонавиром, биохимически несовместима с протеазой коронавируса ²⁶ . Таким образом, фармакологическая поддержка его применения невелика, а также единственное неслепое РКИ, проведенное в настоящее время у 99 пациентов с COVID-19 по сравнению со 100 пациентами (медиана начала лечения 13 дней (IQR 11-16) после Симптомы появления), получающие стандартную помощь, не показывают значительного клинического эффекта ²⁷ :

Вирусологический клиренс до 28 дня не отличался ни в одной руке.

Смертность на 28-й день достоверно не различалась между двумя группами: 19/99 пациентов с лопинавиром / ритонавиром (19,2%) против 25/100 (25,0%) (95% ДИ, −17,3–5,7), причем смертность в уровень лопинавира / ритонавира составлял 19% в первые 12 дней после появления симптомов и 19,3% через 12 дней.

На 7-й день госпитализации после рандомизации не было различий в числе пациентов, перенесших искусственную вентиляцию легких или ЭКМО: 6/99 против 4/100, а также на 14-й день: 3/99 против 5/100. Выжившие оставались короче в отделении интенсивной терапии, используя лопинавир / ритонавир, в среднем 9 против 11 дней. Продолжительность вентиляции, 4 против 5 дней и продолжительность пребывания в больнице 14 против 16 дней были короче, но это также не было статистически значимым.

Последующий анализ (исключая пациентов, которые умерли до первого подарка лопинавира / ритонавира) в этом исследовании показывает, что раннее лечение может иметь значение (здесь: <12 дней после появления симптомов): среднее время до клинического выздоровления: 16 дней (против 17 дней; -1 день) и меньше смертности (19 процентов против 27,1 процента; абсолютные - 8,1 процента). Неясно, полезен ли лопинавир / ритонавир при ранней пневмонии и какими должны быть клинические критерии для введения.

Основываясь на этих результатах, лопинавир / ритонавир больше не является действительной альтернативой другим препаратам.

Неизвестно, является ли необходимым добавление рибавирина или интерферона к лопинавиру / ритонавиру, так как эти два агента по отдельности не последовательно улучшают инфекцию бета-коронавирусами.

Иммуномодулирующее лечение

NVIC консультирует по поводу введения иммуномодулирующего лечения (например, IL-1β-RA / анакинра, анти-IL-6 / тоцилизумаб).

Нажмите здесь, чтобы перейти на страницу NVIC

Здесь вы также можете найти совет относительно поддерживающего лечения / госпитализации.
 

Другие противовирусные препараты

Рибавирин

Таблетки рибавирина использовались в сочетании с интерфероном альфа при лечении гепатита С, но были заменены более эффективными и более безопасными противовирусными препаратами с учетом характера побочных эффектов (гемолитическая анемия, угнетение костного мозга).

Рибавирин в сочетании с интерфероном альфа-2b уменьшал вирусную нагрузку у макак-резус у MERS-CoV и показал частичный эффект в профилактике пневмонии по сравнению с необработанными контрольными обезьянами ²⁸ . У людей этот эффект не был последовательно продемонстрирован при MERS-CoV в многочисленных исследованиях:

В ретроспективном когортном исследовании в интенсивной терапии лечение 144 пациентов с рибавирином плюс / минус интерферона по сравнению с 205 пациентами без антивирусного лечения не улучшило смертность на 90-й день: смертность 73,6% и 61,5% соответственно (p = 0,02) ²⁹ , Также не было более быстрого клиренса вирусной РНК с рибавирином плюс или минус интерферон.

В ретроспективном исследовании 51 пациента, где смертность составляла 37%, 19/51 пациент (37,5%) получали рибавирин, интерферон бета 23/51 (45,1%) или интерферон альфа 8/51 (15,7%). Пятнадцать из 19 получили комбинацию рибавирина и интерферона. 8/51 (15,7%) также получали микофенолят мофетил (MMF), 7 из которых в сочетании с интерфероном бета. В многомерном анализе не было обнаружено никакой формы противовирусного лечения, связанного с выживанием, хотя все пациенты, получавшие MMF, выжили ³⁰ .

Пять пациентов, получавших интерферон альфа-2b и рибавирин во время их вентиляции, умерли ³¹ .

Двадцать пациентов получали рибавирин в течение 8-10 дней и подкожно пегилированный интерферон альфа-2а (180 мкг в неделю в течение двух недель). Смертность на 28-й день достоверно не отличалась в этой группе (70%) от таковой у 24 нелеченных пациентов (83%) ³² .

Смертность у 13 пациентов, получавших рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2a, составила 85% (11/13), в то время как у пациентов, получавших рибавирин с ИФН-β-1a, этот показатель составил 64% (p = 0,24) ³³ .

Используемая доза рибавирина, которая будет ингибировать репликацию MERS-CoV, приводит к частым нежелательным явлениям ³⁴ . Кроме того, необходимая концентрация, приводящая к ингибированию репликации вируса in vitro, не может быть достигнута при введении людям ^16,34 .

На текущем SARS-CoV-2 был определен EC50, в результате чего для ингибирования вируса требовались очень высокие концентрации ⁴ . Поэтому рибавирин не считается вариантом лечения COVID-19.

Интерферон

Интерфероны зарегистрированы как противовирусный или иммуномодулятор:

Интерферон альфа используется при лечении гепатитов В и С и действует как противовирусное средство. Учитывая подкожное введение и характер сильных побочных эффектов (гриппоподобные жалобы, подавление костного мозга, депрессия), оно было отменено и заменено более эффективными и более безопасными оральными противовирусными средствами.

Интерферон бета-1b зарегистрирован для лечения рассеянного склероза и действует как иммуномодулятор.

Интерферон γ продуцируется лимфоцитами и активирует фагоциты. Он был зарегистрирован для хронической гранулематозной болезни и злокачественного остеопетроза.

Исследования in vitro показывают, что интерферон бета на клетках обезьяны эффективен против MERS-CoV ^16.34 . Было обнаружено, что IFN-β-1b дает наибольшее ингибирование репликации с лучшей биодоступностью, чем IFN-α-2a, IFN-α-2b или IFN-β-1a. Однако в мышиной модели не показано, что бета-интерферон ингибирует репликацию вируса MERS-CoV ¹³ . Это было также очевидно из других исследований, которые показали, что MERS-CoV более чувствителен к IFN-α, по крайней мере, намного больше, чем SARS-CoV (тип 1) ³⁵ . В ретроспективных исследованиях - перечисленных с рибавирином, см. Выше- было обнаружено, что IFN-α-2a, IFN-α-2b или IFN-β-1a в комб